來(lái)氟米特片(關(guān)平)

處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買(mǎi)和使用

【藥品名稱】

通用名稱：來(lái)氟米特片

商品名稱：來(lái)氟米特片(關(guān)平)

英文名稱：leflunomide tablets

【主要成份】 本品主要成分為來(lái)氟米特。

【成 份】

化學(xué)名：n-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-羧酰胺

分子式：c12h9f3n202

分子量：270.2

【性 狀】 本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【適應(yīng)癥/功能主治】  適用于成人類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，有改善病情作用。

【規(guī)格型號(hào)】10mg*14s

【用法用量】由于來(lái)氟米特半衰期較長(zhǎng)，建議間隔24小時(shí)給藥。為了快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，參照國(guó)外臨床試驗(yàn)資料并結(jié)合i期臨床試驗(yàn)結(jié)果，建議開(kāi)始治療的最初三天給予負(fù)荷劑量一日50mg，之后根據(jù)病情給予維持劑量一日10mg或20mg。在使用本藥治療期間可繼續(xù)使用非甾體抗炎藥或低劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇激素。

【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)： 主要有腹瀉、瘙癢、可逆性肝臟酶(alt和ast)升高、脫發(fā)、皮疹等。在國(guó)外臨床試驗(yàn)中，來(lái)氟米特治療1339例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中，發(fā)生率≥ 3 %的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、高血壓、厭食、腹瀉、消化不良、胃腸炎、肝臟酶升高、惡心、口腔潰瘍、嘔吐、體重減輕、關(guān)節(jié)功能障礙、腱鞘炎、頭暈、頭痛、支氣管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脫發(fā)、瘙癢、皮疹、泌尿系統(tǒng)感染等。以上不良事件均在安慰劑對(duì)照或陽(yáng)性對(duì)照柳氮磺胺吡啶治療組及mtx治療組中發(fā)現(xiàn)，其中來(lái)氟米特治療組以腹瀉、肝臟酶升高、脫發(fā)、皮疹較為明顯，在應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)加以注意。  來(lái)氟米特片

【禁 忌】 對(duì)本品及其代謝產(chǎn)物過(guò)敏者及嚴(yán)重肝臟損害患者禁用。孕婦及尚未采取可靠避孕措施的育齡婦女及哺乳期婦女。

【注意事項(xiàng)】 （1）臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)來(lái)氟米特可引起一過(guò)性的alt升高和白細(xì)胞下降，服藥初始階段應(yīng)定期檢查alt和白細(xì)胞。檢查間隔視病人情況而定。（2）嚴(yán)重肝臟損害和明確的乙肝或丙肝血清學(xué)指標(biāo)陽(yáng)性的患者慎用。用藥前及用 藥后每月檢查alt，檢測(cè)時(shí)間間隔視病人具體情況而定。如果用藥期間出現(xiàn)alt升高，調(diào)整劑量或中斷治療的原則：①如果alt升高在正常值的2倍(<80u 2-3="">120u/ l)，應(yīng)停藥觀察。停藥后若alt恢復(fù)正常可繼續(xù)用藥，同時(shí)加強(qiáng)護(hù)肝治療及隨訪，多數(shù)病人 alt不會(huì)再次升高。（3）免疫缺陷、未控制的感染、活動(dòng)性胃腸道疾病、腎功能不全、骨髓發(fā)育不良(bone marrow dysplasia)的患者慎用。（4）如果服藥期間出現(xiàn)白細(xì)胞下降，調(diào)整劑量或中斷治療的原則如下：①若白細(xì)胞不低于3.0×109/l，繼續(xù)服藥觀察。②若白細(xì)胞在2.0×109/l一3.0× 109/l之間，減半量服藥觀察。繼續(xù)用藥期間，多數(shù)病人可以恢復(fù)正常。若復(fù)查白細(xì)胞仍低于3.0×109/l，中斷服藥。③若白細(xì)胞低于2.0×109/l，中斷服藥。建議粒細(xì)胞計(jì)數(shù)不低于1.5×109/l。（3）準(zhǔn)備生育的男性應(yīng)考慮中斷服藥，同時(shí)服用考來(lái)烯胺（消膽胺）。（4）在本品治療期間接種免疫活疫苗的效果和安全性沒(méi)有臨床資料，因此服藥期間不應(yīng)使用免疫活疫苗。

【兒童用藥】對(duì)兒童應(yīng)用本品的療效和安全性還沒(méi)有研究，故年齡小于18歲的患者，建議不使用本品。

【老年患者用藥】慎用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】來(lái)氟米特具有生殖毒性，能引起胚胎損傷。小鼠服用15毫克/公斤來(lái)氟米特，雄鼠精子畸形率明顯升高，雌鼠吸收胚胎和死亡胚胎率增加，活胚率下降。因此，孕婦及哺乳期婦女禁用。有可能懷孕的孕齡婦女禁用。

【藥物相互作用】 1.消膽胺和活性炭 志愿者和患者服用消膽或活性炭時(shí)，血液中m1水平顯著下降。2.肝毒性藥物 來(lái)氟米特和肝毒性藥物合用時(shí)，不良反應(yīng)增強(qiáng)。如來(lái)氟米特治后，未進(jìn)行藥物消除就服用肝毒性藥物，也會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)增強(qiáng)。30例聯(lián)合使用來(lái)氟米特和氨甲喋呤患者中，有5例患者轉(zhuǎn)氨酶升高2～3倍，其中2例繼續(xù)聯(lián)合用藥，另外3例停用來(lái)氟米特；另5例轉(zhuǎn)氨酶升高大于3倍者，其中2例繼續(xù)聯(lián)合用藥，另外3例停用來(lái)氟米特，研究結(jié)束10例患者轉(zhuǎn)氨酶均恢復(fù)正常。所有患者均符合acr肝活組織檢查標(biāo)準(zhǔn)。3.非甾體類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥 體外試驗(yàn)顯示：m1可使游離雙氯芬酸和布洛芬濃度增加13～50%。但臨床試驗(yàn)中，非甾體類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥與來(lái)氟米特合并用藥時(shí)，未出現(xiàn)不良反應(yīng)增強(qiáng)現(xiàn)象。4.甲苯磺丁脲 體外試驗(yàn)顯示：m1可使游離甲苯磺丁脲濃度升高13～50%，此臨床意義還不清楚。5.利福平多劑量利福平和單劑量來(lái)氟米特聯(lián)合應(yīng)用，血液中游離m1較單獨(dú)使用來(lái)氟米特提高40%，隨著利福平的使用，m1濃度可能繼續(xù)升高，因此來(lái)氟米特和利福平聯(lián)合用藥時(shí)，要慎重。

【藥物過(guò)量】在小鼠和大鼠急性毒性試驗(yàn)中，口服來(lái)氟米特最小毒性劑量分別為200～500毫克/公斤和100毫克/公斤。如臨床過(guò)程中出現(xiàn)藥物過(guò)量或毒性反應(yīng)，建議使用消膽胺和活性炭加速藥物清除。

【藥理毒理】 藥理作用來(lái)氟米特為具有抗增殖活性的異噁唑類(lèi)免疫抑制劑，其作用機(jī)理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成。體內(nèi)、外試驗(yàn)表明，本品具有抗炎作用。來(lái)氟米特的體內(nèi)活性主要通過(guò)其活性代謝產(chǎn)物a771726(下稱m1)而產(chǎn)生。遺傳毒性：來(lái)氟米特ames試驗(yàn)、程序外dna合成試驗(yàn)、hgprt(次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶)基因突變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陰性。另外，來(lái)氟米特在小鼠微核試驗(yàn)及中國(guó)倉(cāng)鼠(在體)骨髓細(xì)胞試驗(yàn)中均未出現(xiàn)致染色體畸變作用，而來(lái)氟米特的次要代謝物4-三氟甲基苯胺(tfma)在ames試驗(yàn)、hgprt基因突變?cè)囼?yàn)和中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞(體外)染色體畸變?cè)囼?yàn)中均出現(xiàn)該作用，但tfma在小鼠微核試驗(yàn)和中國(guó)倉(cāng)鼠(在體)骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)中均未出現(xiàn)該作用。生殖毒性：來(lái)氟米特經(jīng)口給藥劑量高達(dá)4.omg/kg，對(duì)雄性和雌性大鼠生育力無(wú)影響。致癌性：在大鼠連續(xù)2年口服來(lái)氟米特達(dá)最大耐受劑量6 mg/kg(按auc計(jì)算，約為人m1最大全身暴露量的1/40)的試驗(yàn)中，末出現(xiàn)致癌作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：大鼠與比格犬單次口服來(lái)氟米特后，測(cè)其活性代謝產(chǎn)物a771726(m1)的血液濃度-時(shí)間曲線均符合二房室模型：t1/2為12.ooh-14.70h；tmax為1.93h-5.3h。小鼠口服來(lái)氟米特后，很快吸收并轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物a771726(m1)，分布于全身各組織中，其中血含量最高，其余依次為肝、胃、腸、腎、肺、心、脾、睪丸、肌肉和腦。來(lái)氟米特在大鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物a771726(m1)主要由糞便排出，少量由尿液、膽汁排出。另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道：來(lái)氟米特吸收進(jìn)入人體后，迅速成為活性代謝產(chǎn)物a771726(m1)來(lái)發(fā)揮藥理作用，偶爾能夠在血漿中檢測(cè)到低水平的來(lái)氟米特，因而來(lái)氟米特藥代動(dòng)力學(xué)研究是通過(guò)檢測(cè)m1濃度變化來(lái)完成。

【貯 藏】密封，于陰涼處。

【包 裝】10mg*14s/盒。

【有 效 期】24 月

【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字h20080054

【生產(chǎn)企業(yè)】河北萬(wàn)歲藥業(yè)有限公司

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