恩替卡韋片(天地恒一)

處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用

【藥品名稱】

通用名稱：恩替卡韋片

商品名稱：恩替卡韋片(天地恒一)

英文名稱：entecavir tablets

【主要成份】 本品主要成分為：恩替卡韋。化學名稱：2-氨基-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1，9-二氫-6h-嘌呤-6-酮一水合物。

【成 份】

分子式：c12h15n5o3·h2o

分子量：295.3

【性 狀】 本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【適應癥/功能主治】 本品適用于病毒復制活躍，血清轉氨酶alt持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

【規格型號】0.5mg*30s(天地恒一)

【用法用量】 患者應在有經驗的醫生指導下服用博路定。 1.推薦劑量：成人和16歲以上青年口服博路定，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(0.5mg 兩片)。 博路定應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。 2.腎功能不全 在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見藥代動力學：特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或capd治療的患者）應調整用藥劑量。 腎功能不全患者恩替卡韋推薦劑量 肌酐清除率（ml/min） 通常劑量（0.5mg） 拉米夫定治療失效（1.0mg） ≥50 每日一次，每次0.5mg 每日一次，每次1.0mg 30到<50 每日一次，每次0.25mg 每日一次，每次0.5mg 10到<30 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg 血液透析或capd 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg 3.血液透析后用藥 肝功能不全 肝功能不全患者無需調整用藥劑量。

【不良反應】對不良反應的評價基于4項全球的臨床試驗：ai463014，ai463022，ai463026，ai463027以及3項在中國進行的臨床試驗（ai463012，ai463023，ai463056）。在這7項研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良反應和實驗室檢查異常情況相似。在國外進行的研究中，本品最常見的不良反應有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現的不良反應有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良反應和實驗室檢測指標異常而退出研究。

【禁 忌】對恩替卡韋或制劑中任何成分過敏者禁用。

【注意事項】患者應在醫生的指導下服用恩替卡韋，并告知醫生任何新出現的癥狀及合并用藥情況。應告知患者如果停藥有時會出現肝臟病情加重，所以應在醫生的指導下改變治療方法。使用恩替卡韋治療并不能降低經性接觸或污染血源傳播hbv的危險性。因此，需要采取適當的防護措施。

【兒童用藥】16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數據尚未建立。

【老年患者用藥】由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應有何不同。其他的臨床試驗報告也未發現老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發生毒性反應的危險性更高。因為老年患者多數腎功能有所下降，因此應注意藥物劑量的選擇，并且監測腎功能。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險利益作出充分的權衡后，方可使用本品。目前尚無資料提示本品能影響hbv的母嬰傳播，因此，應采取適當的干預措施以防止新生兒感染hbv。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

【藥物相互作用】 1.體內和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素p450（cyp450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人cyp450酶：1a2、2c9、2c19、2d6、3a4、2b6和2e1。在濃度達到人體內濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導人cyp450酶：1a2、2c9、2c19、3a4、3a5和2b6。同時服用通過抑制或誘導cyp450系統而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的cyp底物的藥代動力學也沒有影響。 2.研究恩替卡韋與拉米夫定，阿德福韋和特諾福韋的相互作用時，發現恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩態藥代動力學均沒有改變。 3.由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、特諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究。患者在同時服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監測不良反應的發生。

【藥物過量】目前尚無使用本品過量的相關報道。在健康人群中單次給藥達40毫克或連續14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發生的增多。如果發生藥物過量，須監測患者的毒性指標，必要時進行標準支持療法。 單次給藥1.0mg恩替卡韋后，4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

【藥理毒理】 藥理： 1.微生物學 作用機制:本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（hbv）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與hbv多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的所有三種活性： (1)hbv多聚酶的啟動； (2)前基因組mrna逆轉錄負鏈的形成； (3)hbv dna正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對hbv dna多聚酶的抑制常數（ki）為0.0012μm。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δ dna多聚酶和線粒體γdna多聚酶抑制作用較弱，ki值為18至160μm。 2.抗病毒活性 在轉染了野生型乙肝病毒的人類hepg2細胞中，恩替卡韋抑制50%病毒dna合成所需濃度（ec50）為0.004μm。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtl180m，rtm204v）的ec50的中位值是0.026μm（范圍0.01至0.059μm），而恩替卡韋對在細胞培養液中生長的Ⅰ型人類免疫缺陷病毒（hiv）無臨床相關活性（ec50>10μm）。 每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠和鴨的肝炎病毒dna水平（4至8個log10）。對5只北美土撥鼠的長期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韋（相當于人體1.0mg的劑量）能將其中的3只土撥鼠的病毒dna保持在不可測水平（病毒dna水平<200拷貝>70倍）。 4.臨床研究:核苷類藥物初治患者：81%的核苷類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后，病毒載量達到<300拷貝/ml。

【藥代動力學】吸收健康人群口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時達到峰濃度（cmax）。每天給藥一次，6-10天后可達穩態，累積量約為兩倍。食物對口服吸收的影響進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時變為1.0-1.5小時），cmax降低44-46%，藥時曲線下面積（auc）降低18-20%。因此，本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。藥代動力學資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。體外實驗表明本品與人血漿蛋白結合率為13%。代謝和清除在給人和大鼠服用14c標記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙酰化代謝物，但觀察到少量ii期代謝產物葡萄糖醛酸甙結合物和硫酸結合物。恩替卡韋不是細胞色素p450（cyp450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。 在達到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數方式下降，達到終末清除半衰期約需128-149小時。藥物累積指數約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。 本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62-73%。腎清除率為360-471ml/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網狀小管分泌。特殊人群性別：本品的藥代動力學不因性別的不同面改變。 種族：本品的藥代動力學不因種族的不同而改變。 老年人：一項評價年齡與本品藥代動力學關系的研究（口服本品1.0mg）顯示老年人的auc較健康年輕人升高29.3%，這很可能是由于個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調節。 腎功能不全在不同程度腎功能不全患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續性便攜式腹膜透析（capd）治療的患者中，單次給藥1.0mg本品后的藥代動力學結果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1.0mg本品4小時后，血液透析能清除約給藥劑量的13%，給藥7天后，capd治療僅能清除約給藥劑量的0.3%。 肝功能不全 在中度和重度肝功能不全（child-pugh分級b或c）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1.0 mg后恩替卡韋的藥代動力學情況，肝功能不全患者與健康對照人群的恩替卡韋的藥代動力學情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調節恩替卡韋的給藥劑量。 肝移植后：目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全。

【貯 藏】密封,干燥處保存。

【包 裝】鋁箔包裝，30片/盒。

【有 效 期】2年

【批準文號】國藥準字H20203407

【生產企業】天地恒一制藥股份有限公司

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